Primer Adelantado del Río de la Plata, nacido en 1487, pertenecía a una familia noble y rica, participó en el saqueo de Roma donde incrementó su patrimonio. Carlos I al que había acompañado a Italia, Alemania y Austria, le nombró en mayo de 1534, Gobernador, Capitán general, y primer Adelantado del Río de la Plata, con la misión de poblar todas las tierras comprendidas entre el paralelo 25º y el 36º.

Al frente de una gran expedición, que pretendía contrarrestar la presencia portuguesa en la zona, partió de Sanlúcar el 24 de agosto de 1535, con 18 naves y alrededor de 2100 hombres, entre ellos muchos nobles españoles e importantes capitanes, Juan de Osorio, los hermanos Cáceres, Juan Salazar de Espinosa, Domingo Martínez de Irala, Diego de Abreu, Juan de Ayolas, Cepeda Ahumada, Ulrico Schmichel, etc.,

El 22 de febrero de 1536, Mendoza, fondeó en el estuario del Río de la Plata, fundando la ciudad de Buenos Aires, en honor a la virgen de los navegantes, Nuestra Señora de los Buenos Vientos, a la que tanta devoción tenían los pilotos. Ante la carencia de alimentos, mandó una expedición de 300 hombres al mando de su hermano Diego, siendo atacados por los indigenas, muriendo Diego y algunos oficiales, mas tarde Pedro de Mendoza y los suyos, sufrieron el ataque de los indios charruas, quemando las casas e incendiando los barcos, los españoles lograron al fin vencerles.

Otra segunda expedición, bajo el mando de Juan de Ayolas, remontó el río Paraná y fundó el fuerte de Corpus Christi, al que más tarde pondrían, de Nuestra Señora de la Esperanza. Regresó Mendoza a Buenos Aires, dejando allí a Ayolas, con misiones concretas para Pizarro y Almagro, llegado a Buenos Aires, su pariente Gonzalo de Mendoza, había llegado del Brasil con gran cantidad de víveres, y algunos supervivientes de exploraciones anteriores a la zona de Santa Catalina. Pedro de Mendoza mandó 150 hombres a Juan de Ayolas, y dejó en Buenos Aires a Ruiz Galán, hasta el regreso de Ayolas, Mendoza volvió a España, para dar cuenta a la corona de sus hallazgos, murió durante la travesía, antes de llegar a las Islas Canarias, su cuerpo fue arrojado al mar el 24 de junio de 1537.