Explorador y conquistador, embarcaría rumbo a las Indias a comienzos de 1504 desde Sanlúcar de Barrameda en la nave de Alonso Quintero. Se estableció como escribano en La Española, participando en la expedición a Cuba de 1511 como secretario del gobernador Diego Velázquez, con quien emparentó al casarse con su cuñada, nombrándole alcalde de la ciudad de Santiago.

En 1518 Diego Velázquez confió a Hernán Cortés el mando de una expedición a tierras mejicanas, pero Velázquez no confiaba mucho en Cortés, a quien ya había encarcelado en una ocasión acusado de conspiración, decidiendo relevarle antes de partir, no pudiendo impedirlo pues Cortés aceleró la partida y se hizo a la mar antes de recibir la notificación en 1519.

Con once barcos, unos setecientos hombres, caballos y artillería, navegó Cortés desde Santiago a Cozumel y allí recibió entre otros regalos de los indígenas de la zona, una india a la que llamó Mariana que le serviría como amante, consejera e intérprete durante toda la campaña.
Desobedeciendo las ordenes recibidas del gobernador Velázquez, fundó en la costa la ciudad de Villa Rica de la Veracruz. Las primeras noticias del Imperio Azteca llegaron pronto a Cortés, cuya capital se decía que guardaba grandes tesoros, y se aprestó a su conquista.

Para impedir que sus hombres regresaran a Cuba ante la inferioridad de hombres de que disponía para enfrentarse a los Aztecas, Hernán Cortés hundió sus naves en Veracruz. Lograría la alianza de los pueblos sometidos a los Aztecas, como los Toltecas y Tlaxcaltecas, tribus que guardaban un especial odio a los Aztecas por su crueldad para con ellos. En 1522 fue nombrado gobernador y capitán general de Nueva España, asi se le llamó al nuevo territorio. El Rey Carlos I cambiaria la política llevada hasta el momento, cambiando los poderes dados a los conquistadores, así controlaría más directamente las Indias, Cortés en 1528, seria destituido y enviado a España.

A su llegada resulto absuelto de todas las acusaciones e incluso fue nombrado marqués del Valle de Oaxaca, volvería a México zarpando de Sanlúcar de Barrameda el 10 de marzo de 1530, todavía organizó algunas expediciones de exploración y conquista, incorporando a Nueva España, la Baja California 1533 - 1539.

Regresó nuevamente a España para intentar obtener mercedes de la Corona por los servicios prestados, para lo cual llegó a participar en la expedición de Argel en 1540, una de sus hijas fue monja del convento dominico en Sanlúcar de Barrameda donde esta enterrada. Le unía una gran amistad con el duque de Medina-Sidonia. Moriría el 2 de diciembre de 1547.